Berubicyna

Rozwój cząsteczki WPD 104 - berubicyny jako nowoczesnego leku w terapii glejaka wielopostaciowego (GBM) dzieci i dorosłych

Berubicyna należy do antracyklin, jednej z najbardziej rozpowszechnionych i skutecznej grupy leków przeciwnowotworowych. O ile kliniczne stosowane antracykliny (daunorubicyna, doxorubicyna, epirubicyna) wykazują silne właściwości cytotoksyczne względem wielu typów nowotworów, są nieefektywne wobec nowotworów mózgu, w tym glejaków (GBM), gdyż nie przechodzą przez barierę krew-mózg (BBB). Berubucyna pokonuje BBB i może oddziaływać na komórki nowotworowe w mózgu. Mechanizm działania berubicyny oparty jest na wiązaniu się z DNA, hamowaniu funkcji topoizomerazy II prowadzącej do powstania pęknięć podwójnej nici DNA i indukcji apoptozy komórki.

Standardowa chemioterapia GBM obejmuje obecnie leczenie temozolomidem (TMZ), czynnikiem alkilującym DNA. Jednakże u około 60% pacjentów z GBM, brak metylacji rejonu promotorowego genu MGMT (metyltransferazę O6-metylguaniny-DNA), powoduje zwiększenie poziomu MGMT w komórce i stymulację procesów naprawy DNA. Tym samym MGMT ogranicza lub całkowicie znosi cytotoksyczne efekty oddziaływania TMZ. U pacjentów z wysoką ekspresją MGMT, berubicyna mogłaby być alternatywną terapią, zastępującą nieefektywny TMZ. Ponadto, rozwijana w trakcie terapii TMZ oporność komórek nowotworowych, jest efektem indukcji ekspresji białek oporności wielolekowej MDR, które jako błonowe pompy aktywnie wyrzucają cytostatyki poza komórkę. Wcześniejsze badania na modelu in vitro wykazały, iż berubicyna jest wysoce skuteczna w indukowaniu śmierci komórek z wysoką ekspresją białek MDR.

Przeprowadzone badanie kliniczne fazy I u pacjentów z guzami mózgy w tym z glejakami, wykazało znaczący efekt terapeutyczny u 44% populacji leczonych pacjentów. U jednego z pacjentów udało się osiągnąć efekt długofalowyniespotykany w fazie I efekt terapeutyczny – przeżycie powyżej 5 lat bez nawrotu choroby, co jest uznawane w onkologii za wyleczenie. Ponadto nie zarejestrowano lekooporności, a efekty niepożądane wpływające na skuteczność terapii były mocno ograniczone.

Dalszy rozwój tej cząsteczki może przyczynić się do opracowania nowej strategii terapeutycznej wobec GBM, która będzie możliwa do zastosowania zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.

Badania i rozwój